肿瘤干细胞：基础研究和临床应用

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本文转自│干细胞者说 微信公众号

文│步步先生

编辑│陈圆圆  

审校│汤红明

在生物体内，几乎所有癌症都发生在一些“特殊”的组织和器官里，这些组织和器官往往包含一种“特殊”的细胞，它们在生物体一生中可有序复制并替代衰老或损伤的细胞，这就是“干细胞”。由于干细胞的存在，肠道细胞每7天可更新一次，而皮肤的表皮细胞则每个月更新一次。

假使机体内存在着大量的干细胞，那机体的损伤修复速度将会大幅提升，这看似是一件好事，但为何人类经过漫长的进化过程，体内干细胞的数量却依然保持一个很低的水平呢？这可能是出于人体的自我保护，以此降低癌症的发病率。组织中的正常细胞在分裂过程中有一定几率会发生致癌突变，干细胞在不停的自我更新过程中也存在这种情况，而控制干细胞的数量无疑能大大降低致癌突变的累积，从而降低了癌症的发病率。因此，了解干细胞潜在的生物学功能及其分化增殖情况，对癌症的研究意义重大。

该文为我们详细说明了肿瘤干细胞在基础研究和临床治疗中的潜在价值。作者为斯坦福大学干细胞生物学和再生医学研究所副所长Michael Clarke教授，他的主要研究方向为对正常和肿瘤干细胞自我更新的调控以及肿瘤干细胞的识别。

1. 从造血干细胞开始说起

就目前而言，造血干细胞是我们了解最多的成体干细胞。1960年，加拿大科学家James Till和Ernest McCullochs在经骨髓移植后的小鼠脾脏内发现存在有一种具有可自我更新的细胞集落（CFU-S），首次证实了造血干细胞的存在，这项工作于1960年发表在Radiation Research 。

虽然小鼠造血干细胞大部分时候处于休眠状态，但在应激状态下，当机体需要增加血细胞产量时，小鼠的造血干细胞将进行复制并分裂。这里就谈到干细胞的不对称分裂，造血干细胞分裂后将得到两个细胞，一个依然是造血干细胞，保持干性（自我更新），另一个子细胞则最终分化为红细胞、血小板、粒细胞和淋巴细胞等成熟细胞（多向分化）。正是基于干细胞“自我更新”的这种特点，仅仅很少数量的造血干细胞就能产生机体一生当中所需的所有血细胞。

成体干细胞和已分化的细胞区别主要在于表观遗传构成（DNA甲基化和染色质修饰等）不同。转录因子和miRNA在干细胞的自我更新中发挥着重要作用，如染色质修饰因子Bmi1是造血细胞、神经、乳腺和前列腺干细胞自我更新所必需的。

2. 肿瘤干细胞从哪里来

众所周知，正常组织（如皮肤、乳腺、肠道、肺、肝脏甚至脑）中是存在干细胞的，它们在生物体内特定的微环境（niche）中持续存在。当其他细胞、组织及器官受到损伤、炎症或体内稳态发生变化时，它们可通过不对称分裂形成下一级祖细胞，并且迁移到受损部位，修复组织损伤。

许多癌症的初始致癌突变（一处或多处突变）常发生于干细胞，因为在许多组织中，干细胞是存活最久的细胞，同样也是基因突变积累最多的。

那么肿瘤干细胞从哪里来的呢？有两种说法：一种说法是，原本潜伏在组织里的成体干细胞发生了变异，变成了肿瘤干细胞；另一种说法则是，某些未成熟的祖细胞发生突变后，通过“干细胞”化，变成了肿瘤干细胞。以造血干细胞为例，如果有几个关键突变共同激活了造血干细胞的自我更新程序，或者使衰老和凋亡程序共同失活，则可赋予早期祖细胞长期增殖能力，因此肿瘤干细胞最终可能起源于早期祖细胞。

早在20世纪30年代，Furth和Kahn就尝试将小鼠白血病的细胞种植到同系正常小鼠内，并发现约5%的移植能够成功。1961年Southam和Brunschwig的研究以及1963年Bruce的研究，初步证明并非每个肿瘤细胞都有再生肿瘤的能力。 他们对体内具有克隆形成能力的淋巴瘤细胞进行定量，结果显示约1%的移植细胞具有克隆形成能力。

在1997年，John与 Bonnet在白血病中鉴定出肿瘤干细胞，这是在肿瘤干细胞研究领域的一大突破， 首次证实了白血病干细胞的存在并明确地提出了“白血病干细胞（leukemia stem cell，LSC）”的概念。2001 年，Reya在Nature上发表文章提出当代肿瘤干细胞学说。

2003 年，Al-Hajj首次从实体瘤组织（乳腺肿瘤）中分离纯化出肿瘤干细胞。研究表明，200个这样的肿瘤干细胞便可在受体小鼠体内形成移植瘤。而在相同的培养时间内 ，10000个非特殊的乳腺癌细胞并不能形成肿瘤。

至此，在血液系统与实体瘤都发现这样一种数量稀少但致瘤性极强的肿瘤干细胞。随后几年内，脑瘤、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、鼻咽癌等肿瘤中均发现了肿瘤干细胞，奠定了肿瘤干细胞理论的研究基础。

2018年来自宾夕法尼亚大学医学院的J. Joseph Melenhorst和免疫治疗学领域专家Carl H. June教授的团队，在顶级期刊Nature Medicine上发表了一个令人震惊的CAR-T细胞治疗后复发的临床案例。这项研究直接证实了人体存在肿瘤干细胞的假说。

3. 肿瘤干细胞的临床相关性

在肿瘤干细胞研究领域，存在争议的一个主要问题是肿瘤干细胞是否具有临床相关性。正常干细胞用于维持和调节细胞分化、增殖（自我更新），而在癌症组织中，组织修复和分化的表观遗传程序遭到破坏。有研究发现，在许多实体瘤中，只有少数癌细胞具有维持形成肿瘤的能力，大多数癌细胞增殖能力有限。因此，深入研究肿瘤干细胞并寻找相应的靶向药物，对癌症的临床治疗意义重大。

然而，很多靶向肿瘤干细胞在临床试验中的药物效果并不理想。这是因为我们对干细胞与肿瘤干细胞还不够了解，原因主要有下面几个：

① 将肿瘤干细胞误作为正常干细胞而不杀伤；

② 在杀伤肿瘤干细胞时，不能区分正常干细胞与肿瘤干细胞，造成误伤，产生严重的副作用；

③ 无法同时靶向处于活跃期及休眠期的肿瘤干细胞，导致某种肿瘤干细胞的遗漏，从而无法克服癌症复发等问题。

FDA批准了三种针对肿瘤干细胞的靶向药。Vismodegib是一种信号通路抑制剂，靶向皮肤基底细胞癌里的肿瘤干细胞亚群（至少含有一种）。Ivosidenib作为异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）的抑制剂，已获批，可用于治疗复发性白血病。Venetoclax则可增强白血病干细胞里的活性氧（ROS）通路。

通常，干细胞的生物学功能与免疫治疗相关。既然干细胞对于组织损伤的修复十分重要，那么他们可以分泌一些调控因子来躲过自身免疫损伤就不足为奇。同样，以造血干细胞为例，它就可以通过表达CD47避免被巨噬细胞吞噬（CD47是出名的“不要吃我”蛋白），而肿瘤细胞恰好也会这项技能。

4. 肿瘤干细胞的未来方向和展望

肿瘤干细胞的临床转化研究具有光明的前景，虽然目前仅处于起步阶段。要想充分发挥肿瘤干细胞的临床潜力，还有以下几个问题需要解决：

首先，要进一步区分肿瘤组织中正常干细胞和肿瘤干细胞的分子学和细胞学特征。显然，并非所有的致癌突变都可以把“干性”传递给一个终末细胞，因此还要明确肿瘤干细胞的演变的各种通路机制，通过多种途径联合治疗。其次，治疗药物要能够针对休眠期和增殖期的肿瘤干细胞，有的放矢，不做无用之功。最后，治疗要趁早。含有大量突变的肿瘤可能让肿瘤干细胞靶向药物的研发变得更加艰巨。如果在实体瘤早期能够清除掉肿瘤干细胞，那么治疗效果可能更有效。

（本文转自微信公众号干细胞者说，文章刊登于《医学参考报》干细胞与再生医学频道2019-06期第5版，ID: yxckbsc2019060501。图片来源于网络，如有侵权，请联系删除。）

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